La maladie de Parkinson est une maladie neurodégénérative qui intéresse près de 100 000 personnes en France. C'est la deuxième maladie neurodégénérative la plus fréquente après la maladie d'Alzheimer. Elle est responsable d'un handicap important, en particulier en raison des troubles et du déficit moteur qu'elle procure.

Cette maladie est liée à la mort prématurée des neurones d'un noyau du tronc cérébral, la substance noire, qui assure l'innervation dopaminergique d'un des relais fondamentaux des circuits moteurs cérébraux, le striatum. Le déficit en dopamine dans le striatum rend compte de la genèse des principaux symptômes moteurs qui caractérisent la maladie de Parkinson : tremblement, hypertonie (ou rigidité musculaire anormale), akinésie (lenteur exagérée du mouvement) et à un moindre degré, troubles de la marche et de l'équilibre.

Depuis maintenant une trentaine d'années, la découverte de la lévodopa, acide aminé précurseur de la dopamine, a révolutionné le traitement de cette maladie : il corrige, tout au moins à court terme pendant les premières années, la plupart des symptômes cliniques. C'est la "lune de miel". Cependant, ce traitement est loin d'avoir résolu l'ensemble des problèmes liés à cette maladie pour deux raisons principales :

1- La première est que ce traitement est de nature purement symptomatique, c'est à dire qu'il ne fait que corriger la conséquence de la mort des neurones dopaminergiques (en remplaçant la dopamine endogène manquante) mais qu'il n'influence en aucun cas le mécanisme causal, c'est à dire la mort de ces neurones. La maladie sous-jacente continue donc de s'aggraver progressivement au fil des ans en dépit de ce traitement.
2- La seconde limite de la dopathérapie réside dans le fait qu'après quelques années de traitement, la réponse des malades à ce médicament devient beaucoup moins régulière et prévisible dans la journée, avec la survenue de ce que l'on appelle les "fluctuations motrices", c'est à dire des oscillations d'un moment à l'autre, entre des périodes de mobilité où les malades voient leurs symptômes corrigés par le médicament (ces périodes sont aussi appelées phases "ON"), et des périodes de retour de la symptomatologie parkinsonienne avec réapparition du handicap moteur parkinsonien (phases "OFF"). A côté de ces fluctuations motrices, la dopathérapie provoque aussi au bout de quelques années de traitement, la survenue de mouvements anormaux involontaires qualifiés de "dyskinésies", qui surviennent essentiellement pendant les périodes "ON" dont elles altèrent la qualité sur le plan fonctionnel. La L-dopa provoque en outre d'autres effets indésirables, hallucinations en particulier.

Au cours du 5^ème Colloque de la Société des Neurosciences de Toulouse, la communauté scientifique s'intéressera à de nombreux aspects touchant à ces problèmes, pour tenter de mieux comprendre, et par là même de mieux combattre, ces insuffisances de la dopathérapie. Plusieurs conférences concerneront la "neuroprotection". En effet, en marge de l'effet symptomatique actuellement procuré par la L-dopa, l'enjeu de la recherche en neurosciences dans ce domaine consiste à comprendre les mécanismes intimes qui conduisent à la dégénérescence et à la mort des neurones dopaminergiques. Grâce à cette meilleure appréhension des mécanismes de la mort neuronale, on espère arriver à développer de nouvelles molécules pharmacologiques qui ralentiront le cours évolutif de la maladie, voire à le stopper. De très nombreuses hypothèses ont été étudiées depuis maintenant plus de 10 ans. Nous arrivons, à l'aube du XXI^e siècle, au stade où l'on peut enfin tester les premières molécules neuroprotectrices chez l'homme dans cette indication. Ceci soulève de multiples questions relatives aux moyens d'évaluer en clinique chez les malades, le bénéfice et le risque de ces nouveaux médicaments potentiels. Les progrès de la neuroimagerie fonctionnelle constituent un appoint appréciable pour le chercheur et le clinicien à ce stade de la recherche et de ses applications cliniques.

Une autre option pour repousser les limites de la dopathérapie consiste à développer de nouveaux moyens thérapeutiques afin de corriger les complications motrices à long terme lorsqu'elles sont présentes : fluctuations motrices et dyskinésies. L'étude chez l'animal de nouveaux modèles physiopathologiques décrivant l'organisation des circuits moteurs altérés par la maladie de Parkinson, a permis de développer une modalité thérapeutique originale : la stimulation cérébrale profonde. Cette dernière consiste à implanter des électrodes intracérébrales dans certains noyaux impliqués au sein des circuits moteurs désorganisés par la maladie de Parkinson, pour en "rééquilibrer" la fonction. Depuis quelques années, la faisabilité, la fiabilité et la sécurité de cette technique ont été évaluées chez le malade parkinsonien, et le 5^ème Colloque des Neurosciences sera l'occasion de faire le point sur ce nouveau traitement. Il pose des questions fondamentales nouvelles : comment agit-il ? Quels sont ses effets sur ses cibles cérébrales au niveau cellulaire comme au niveau des réseaux de neurones ? L'un des intérêts principaux de la stimulation cérébrale profonde réside dans le fait qu'elle "bloque" de façon fonctionnelle l'activité de certains noyaux cérébraux sans les détruire. Il s'agit donc d'un procédé réversible, qui n'a plus rien à voir avec la chirurgie fonctionnelle d'antan, par lésion et coagulation cérébrale, pratiquée il y a encore quelques décennies et qui laissait des séquelles parfois irréversibles. Par ailleurs, ce type de traitement, particulièrement efficace chez les parkinsoniens souffrant de fluctuations motrices ou de dyskinésies induites par la L-dopa, s'avère prometteur dans d'autres indications thérapeutiques. C'est ainsi le cas par exemple de la douleur et probablement aussi de certaines maladies psychiatriques. Toutes ces perspectives futures seront aussi évoquées à l'occasion de ce colloque.

Paris: avril 2001

Olivier Rascol
Laboratoire de pharmacologie médicale et clinique
Centre d'investigation clinique (CHU-Inserm), Toulouse
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