Une nouvelle étude de la clinique Mayo dévoile la méthode sans précédent pour prédire le vieillissement cérébral des affections telles que la sclérose latérale amyotrophique (SLA) ou la maladie d'Alzheimer(Lou Gehrig) et de la maladie de Parkinson.

Les investigateurs ont étudié les variations dans des gènes de la voie de conseils d'axone et ont identifiés plusieurs variations de gène (empreintes digitales d'ADN) qui ont prévu collectivement les personnes qui sont à haut risque pour (la sclérose latérale amyotrophique qui est 2.000 fois plus grandes que le risque moyen).
Il a également identifié plusieurs variations de gène qui ont collectivement prévu des personnes à haut risque pour (la maladie de Parkinson qui est presque 400 fois plus grandes que le risque moyen).
La probabilité des résultats étaient par hasard extrêmement petit (moins qu'un dans un trillion). La voie de conseils d'axone se compose d'un choix complexe de signaux chimiques qui câble le cerveau pendant le développement foetal, maintient et répare le câblage de cerveau durant toute la vie.
L'étude est éditée en ligne dans le journal d'accès public PLoS UN:
(www.plosone.org/home.action)

« La mission de notre recherche est de prévoir, empêcher et stopper le vieillissement des désordres du cerveau » explique Demetrius Maraganore, M.D., neurologue de la clinique Mayo et investigateur principal.
« J'envisage un jour que nous pourrons faire une simple analyse de sang et prévoirent si une personne est à haut risque pour développer le désordre du vieillissement du cerveau tels que la sclérose latérale amyotrophique, la maladie de Parkinson et même la maladie d'Alzheimer en étudiant des variations communes de gène des voies de la maladie.
Chez les personnes à haut risque, nous pourrons ralentir les maladies ou stopper leur progression en développant les drogues qui visent les mêmes voies de la maladie. Pour la sclérose latérale amyotrophique et la maladie de Parkinson, notre étude est à une étape importante dans ces directions. »

Au sujet de l'étude.
En juin 2007, les investigateurs ont rapporté des résultats semblables pour la maladie de Parkinson. Cependant, avec cette nouvelle étude, ils ont prolongé leurs résultats à la sclérose latérale amyotrophique, où là, ils ont observé des plus grands effets. Les investigateurs ont noté cela, tandis que plus haut que 50% des gènes de voie de conseils d'axone qui prévoient la sclérose latérale amyotrophique ou la maladie de Parkinson qui sont en commun, là également des variations de gène lesquelles sont spécifique de l'une ou l'autre de ces maladies. Ceci peut aider à expliquer les similitudes et les différences, cela s'est vus dans les cas de personnes avec ces maladies, ou de telles groupes de maladies dont cela se produisent parfois chez les populations ou les familles d'isolement.
Les investigateurs ont obtenu ces résultats en analysant publiquement l'ensembles de données des variations d'entier génome des personnes avec la sclérose latérale amyotrophique, la maladie de Parkinson et ceux qui n'ont pas eu des désordres neurologiques.
L'ensembles de données ont été libérées récemment par l'institut de Coriell et les instituts nationaux de la santé.
Les investigateurs qui ont développés et appliqués aux données des voies genomic s'approchent.« Des effets de tailles ont été observés et d'importante statistique sans précédent dans l'étude des désordres de vieillissement du cerveau. J'attribue notre succès à l'approche qui s'est développée aux voies genomic » ajoute Timothy Lesnick, Clinique Mayo biostatisticien.
« Maintenant nous devons développer une meilleure carte du gène des variations dans la voie de conseils d'axone et faire des comparaisons à travers les maladies multiples et à la populations du vieillissement de cerveau. »
La sclérose latérale amyotrophique cause la dégénération des cellules de nerf dans certaines régions du cerveau et cordon médullaire qui commandent les muscles volontaires d'une personne. Eric Sorenson, M.D., et Eric Ahlskog, M.D., Ph.D., neurologues de la clinique Mayo se spécialisant dans la sclérose latérale amyotrophique et les désordres de mouvement, conviennent que les affaiblissements dans le câblage et la réparation du cerveau sont causés plausiblement La sclérose latérale amyotrophique et de la maladie de Parkinson. Les investigateurs conviennent que la recherche additionnelle est nécessaire pour continuer le succès obtenu en cette étude.
« J'envisage des expériences dans les cellules et les modèles cultivés d'animaux pour définir la plupart les cibles importantes de traitement dans la voie de conseils d'axone, » indique John Henley, Ph.D., neurologiste de la clinique Mayo et expert en câblage de cerveau et réparez les processus.

La L-Dopa, précurseur de la dopamine (1), est le traitement de référence de la maladie de Parkinson malgré des effets secondaires importants.
Des chercheurs du laboratoire "Mouvement, adaptation, cognition" (CNRS / Université Bordeaux 1 et 2) coordonnés par Erwan Bézard (Inserm), confirment aujourd’hui chez l’animal que dès sa toute première administration, la L-Dopa induit des modifications cérébrales irréversibles. Publiés le 13 février 2007 dans Plos One, ces travaux sont le fruit d’une collaboration avec des équipes suédoise et anglaise. Ils ouvrent notamment la voie vers de nouvelles cibles thérapeutiques qui permettraient de continuer à utiliser la L-Dopa, tout en évitant l'apparition de ses effets secondaires.

Des tremblements au repos, une certaine rigidité, un extrême ralentissement des mouvements, des troubles de la marche : le syndrome parkinsonien touche près de 6,3 millions de personnes dans le monde. Cette affection neuro-dégénérative se traduit par la disparition prématurée, lente et progressive des neurones produisant la dopamine. En découle une diminution significative de dopamine, à l'origine des symptômes, notamment moteurs, de la maladie. D'autres neurotransmetteurs (noradrénaline, sérotonine, acétylcholine) sont également affectés.

La L-dopa, précurseur de la dopamine, constitue actuellement le médicament le plus utilisé dans le traitement de la maladie de Parkinson. Elle vise principalement à compenser le manque en dopamine dans le cerveau. Mais ce traitement, qui reste actuellement le plus utilisé (2), est néanmoins insatisfaisant en raison de ses effets secondaires importants. Parmi eux, et non des moindres, les dyskinésies, qui se manifestent par l'émergence de mouvements incontrôlés et involontaires. Les patients ainsi traités voient donc disparaître leurs symptômes parkinsoniens mais connaissent de plus en plus de difficultés à rester debout voire même assis.

Le groupe de recherche piloté par Erwan Bézard, chargé de recherche Inserm au sein de l'unité "Mouvement, adaptation et cognition" (CNRS / Université Bordeaux 1 et 2) avait déjà montré que les effets secondaires indésirables de la L-Dopa surviennent en même temps qu'une diminution de l'activité électrique de certaines structures cérébrales clés. L’équipe, en collaboration avec des chercheurs suédois et anglais, s’est alors penchée sur les événements responsables du passage d’une réponse “correcte“ à la L-Dopa (correction des troubles moteurs parkinsoniens) à une réponse “incorrecte”, à savoir l’apparition de troubles secondaires indésirables.

Malgré une réponse normale du cerveau à une première administration de L-Dopa, les chercheurs ont démontré, grâce à une modélisation extrêmement fine des stades cliniques chez le primate (3) associée à une analyse des protéines concernées à large échelle, que cette première exposition induit des modifications irréversibles au niveau de la machinerie « protéique » cérébrale. En effet, les profils protéiques du striatum (zone du cerveau) des primates traités pour la première fois sont similaires à ceux des animaux sous L-Dopa depuis 4 à 5 mois. Précisément l’équipe a montré qu’une heure après la première absorption de ce médicament, des transformations irrémédiables s’étaient déjà opérées au niveau du protéome (c'est-à-dire l'ensemble des protéines synthétisées par une cellule). C'est la première fois que de tels mécanismes sont effectivement démontrés chez l'animal.

Sachant qu’après 4 à 5 mois de traitement, seule une partie de la population animale développe des effets secondaires (dyskinésies), les chercheurs ont identifié les protéines distinguant ces deux populations. Ce résultat important leur permet de sélectionner un certain nombre de cibles thérapeutiques potentielles. Les scientifiques vont désormais s'atteler à les valider afin de développer, in fine, des co-traitements. Ces derniers permettraient de continuer à utiliser la L-Dopa, tout en contrôlant les dyskinésies ou mieux, prévenant l'apparition de tels troubles.

Notes :

1 - Synthétisé dans le cerveau, ce neurotransmetteur – messager chimique entre les neurones – est impliqué dans le contrôle des mouvements.
2 - Malgré les effets secondaires qu'elle engendre, la L-Dopa est le meilleur remède pour traiter la maladie de Parkinson du fait de son large spectre d'action (non seulement elle permet la synthèse de dopamine et de noradrénaline, mais elle module l'activité des neurones à sérotonine, également touchés dans cette pathologie).
3 - Ces travaux ont été réalisés en Chine dans le laboratoire dirigé par E. Bezard à l’Académie des Sciences médicales de Beijing.

Références :

Striatal proteomic analysis suggests that first L-dopa dose equates to chronic exposure.Birger Scholz, Marcus Svensson, Henrik Alm, Karl Sköld, Maria Fälth, Kim Kultima, Céline Guigoni, Evelyne Doudnikoff, Qin Li, Alan R. Crossman, Erwan Bezard, Per E Andrén. Plos One.
13 février 2008.

Chercheur
Erwan Bezard