La présence excessive de fer dans les neurones dopaminergiques des patients parkinsoniens reste un mystère. Pourquoi et comment ce métal pourtant si précieux pour l'organisme à des doses normales, s'accumule-t-il massivement dans certaines cellules ?

Répondre à cette question est important car le fer favorise le stress oxydatif, processus dont on pense de plus en plus qu'il concourt activement à la dégénérescence des neurones dopaminergiques.

Les travaux de Baptiste Faucheux et Etienne Hirsch (unité INSERM U. 289, dirigée par Yves Agid) en collaboration avec l'UMR 111 du CNRS et l'U 360 INSERM révèlent que le fer pénètre largement dans les cellules via un récepteur particulier, dont l'existence n'avait pas encore été montrée dans le cerveau. S'il est présent normalement dans le mésencéphale de personnes non affectées par la maladie de Parkinson, ce récepteur est surabondant dans les zones dopaminergiques vulnérables des malades. En 1991, l'équipe de Etienne Hirsch montre que les neurones dopaminergiques de malades présentent une accumulation excessive de ce métal connu pour accélérer la formation des radicaux libres, molécules qui endommagent les composants cellulaires essentiels (lipides, protéines, acides nucléiques) et désorganisent la cellule à tous les niveaux. Le fer serait ainsi à l'origine d'une amplification du stress oxydatif dans la maladie de Parkinson.

Mais pourquoi cet excès de fer dans les neurones ? Le métal entre-t-il trop massivement dans la cellule ou bien est-ce le système d'évacuation du fer hors de la cellule qui est défectueux ? Les chercheurs de l'INSERM se sont intéressés à la première hypothèse. La principale voie d'entrée du fer dans la cellule est un récepteur qui capte le fer couplé à une protéine de transport appelée transferrine. Une trop grande quantité de ce récepteur à la surface des neurones dopaminergiques pourrait-elle être à l'origine d'une entrée massive de fer ?

Des premiers travaux laissaient entendre que non: en effet, le récepteur à la transferrine est présent tout à fait normalement dans le mésencéphale des malades.

Non désarmés pour autant, les chercheurs ont eu l'idée de se pencher sur une tranferrine un peu différente de celle connue dans le cerveau. Il s'agit de la lactotransferrine ou lactoferrine (Lf), dont le récepteur a jusqu'ici été mis en évidence sur des cellules sanguines et intestinales. Ce récepteur pourrait-il être présent également dans le cerveau et être impliqué dans la maladie de Parkinson ? Les mésencéphales de 13 individus ne présentant pas de désordre psychiatrique ou neurologique et celui de 8 patients atteints de maladie de Parkinson ont été examinés, peu après leur décès, à l'aide d'anticorps dirigés contre le récepteur de la Lf.

Une cartographie de la distribution de ce récepteur a ainsi été obtenue: dans le mésencéphale humain normal, le récepteur à la lactoferrine est présent, de manière générale, sur les neurones, les micro vaisseaux et des cellules gliales.

Chez les parkinsoniens, l'étude révèle une augmentation considérable des récepteurs sur les vaisseaux et les neurones situés dans les principales zones dopaminergiques affectées par la mort neuronale (substantia nigra, aire tegmento-ventrale et zone A8). Cette augmentation est particulièrement importante (+110 à 170%) dans la substantia nigra, région où la perte neuronale est la plus sévère et où le fer s'accumule plus spécifiquement.

Le récepteur de la lactoferrine pourrait donc bien être une porte d'entrée du fer dans le cerveau, utilisée tout particulièrement dans la substantia nigra de malades parkinsoniens et contribuant ainsi à la dégénérescence des neurones dopaminergiques par stress oxydatif.

Par ailleurs, la présence exagérée de ces récepteurs à la surface des vaisseaux cérébraux chez les parkinsoniens laisse soupçonner une entrée accrue du fer au niveau de la barrière hémato-encéphalique.

Ces travaux lèvent un voile sur un des mécanismes fortement impliqué dans la cascade d'événements qui conduisent à la maladie de Parkinson.

Reste à comprendre les mécanismes de régulation qui dirigent la synthèse de ces récepteurs.

L’interférence par ARN repose sur l’action de molécules d’ARN double-brin capables de moduler l’expression des gènes de façon spécifique. Ralph DiLeone et ses collaborateurs (University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas) ont utilisé un virus adéno-associé (adeno-associated virus, AAV) pour apporter des ARN interférents dans les cellules de différentes régions du cerveau.

L’ARN employé diminue l’expression de la tyrosine hydroxylase, enzyme impliquée dans la production de dopamine. Les souris ainsi traitées ont développé des symptômes moteurs similaires à ceux de la maladie de Parkinson.

Cette technique permet de contourner certains problèmes associés à la création de souris « knock-out » où le gène est complètement inactivé. Les chercheurs estiment que l’interférence par ARN couplé à l’AAV est plus souple et offre la possibilité de générer rapidement des modèles de maladie humaine dans différentes espèces animales.