De nouvelles équipes de scientifiques désormais autorisées à utiliser ces éléments à des fins de recherche.

PAR CLAUDE HURIET 
06 août 2005

Connue de longue date, l'existence de cellules souches adultes unipotentes et multipotentes avait trouvé des applications dans le traitement d'hémopathies malignes et de déficits immunitaires.

Voilà moins de dix ans, de nouvelles découvertes ont permis d'entrevoir des indications plus larges. Il s'est agi de la mise en évidence, chez l'adulte, de cellules souches dans le système nerveux central, et de la capacité de transdifférenciation que possèdent les cellules souches neuronales, hématopoïétiques et mésenchymateuses.

Malgré ces découvertes et les perspectives thérapeutiques qu'elles ouvrent désormais, nombre de scientifiques continuent de dénoncer les illusions qu'entretiendraient, selon eux, les publications qui en font état. On vilipende ceux qui, avec une rigueur scientifique qu'on ne peut contester, défendent l'idée selon laquelle les cellules souches embryonnaires ne constituent pas la seule voie d'avenir pour le traitement de pathologies aussi répandues, et auxquelles les opinions publiques sont sensibilisées, que sont la maladie de Parkinson ou l'Alzheimer ou les maladies dégénératives, ou encore l'infarctus du myocarde.

L'argument qui fait mouche consiste à dénoncer les chercheurs et les médecins qui, développant des arguments de nature scientifique – le risque non maîtrisé de carcino genèse – ou de nature éthique, s'opposent à l'utilisation thérapeutique des cellules embryonnaires.

Le reproche le plus grave qu'on leur adresse prend volontiers la forme du dilemme : «Ou vous acceptez, parce que la fin justifie les moyens, que des cellules d'embryons humains permettent la guérison de maladies redoutables, ou vous vous y opposez, faisant passer vos propres convictions avant la santé des malades.» De tels propos sont excessifs. Ils ne prennent pas en compte la marge d'incertitude qui demeure quant aux possibilités thérapeutiques des cellules souches embryonnaires, ni les résultats prometteurs obtenus, dans l'infarctus du myocarde par exemple, par des thérapies cellulaires autologues issues de culture de myoblastes, comme le fait Ménasché (Inserm Paris).

Heureuse coïncidence, A. Linke et ses collaborateurs ont constaté récemment chez le chien une amélioration de la fonction cardiaque après un infarctus, lorsqu'on lui a injecté des facteurs de croissance, qui agissent en mobilisant les cellules souches adultes présentes dans le coeur !

Des travaux très récents publiés dans Nature Neurosciences du 12 juin 2005 doivent être versés au débat et devraient atténuer le caractère «idéologique» des confrontations. Les uns concernent le traitement de la maladie de Parkinson (Pierre-Marie Llado, CNRS-Institut Pasteur Paris, et Magdalena Götz, à Munich) ; l'autre, le cancer colo-rectal (S. Artavanis-Tsakona, à Boston, et D. Louvard, Institut Curie, Paris).

M. Llado et M^me Götz sont parvenus non seulement à transformer chez la souris des cellules souches normales du cerveau adulte en neurones capables de sécréter la dopamine – dont l'insuffisance est à l'origine de la maladie de Parkinson –, mais aussi à les orienter dans une zone du cerveau, le striatum, connue comme étant le siège des lésions de la maladie. Avec prudence, évoquant les étapes qui restent à franchir, Pierre-Marie Llado explique que les cellules souches adultes constituent un espoir sérieux de traitement de la maladie de Parkinson.

Venons-en au très beau travail de Spiros Artavanis-Tsakona et de Daniel Louvard, directeur du Centre de recherche de l'Ins titut Curie, et de leurs équipes, concernant les pathologies cancéreuses colo-rectales. Faisant le constat que «les cellules cancéreuses retournent à un état relativement indifférencié, font en quelque sorte le cheminement inverse des cellules souches qui se différencient au fil des divisions», les chercheurs se sont intéressés au rôle des cellules souches adultes dans le développement des lésions cancéreuses. Un gène identifié, le gène Notch, et la protéine dont il commande la synthèse interviennent dans la régulation de la division des cellules souches et de certaines cellules des villosités intestinales en «éteignant» la prolifération cellulaire à partir des cellules souches. D'autres travaux permettent d'entrevoir la possibilité de bloquer l'activation de ce gène et de faire ainsi régresser des lésions coliques précancéreuses.

Sans entrer dans le détail de ces découvertes très récentes, on doit souligner le danger, dans toute démarche scientifique, d'une attitude par trop manichéenne. «Hors les cellules souches embryonnaires point de salut !», affirment certains. A propos de la transformation de cellules souches du cerveau adulte, P. M. Llado a déclaré : «Parce qu'elle était contraire à toutes les certitudes en matière de physiologie cérébrale, cette réalité n'a pas été acceptée facilement»... et c'est un euphémisme !

Il faut désormais considérer les cellules souches adultes pour ce qu'elles sont, c'est-à-dire «des cellules de l'espoir», et mettre un terme à des querelles où, trop souvent, des présupposés idéologiques l'emportent sur la démarche scientifique.

* Sénateur honoraire, membre du Comité international de bioéthique de l'Unesco *

De la moelle osseuse au cerveau.

États-Unis 28/01/2003 - Révélé il y a deux ans chez la souris, ce phénomène vient d'être mis en évidence chez l'homme par Eva Mezey, neurologue à l'Institut of neurological diseases and stroke, dans le Maryland. Publiés dans les Comptes rendus de l'Académie américaine des sciences (PNAS) du 20 janvier, ces travaux donnent l'espoir de pouvoir un jour réparer les zones lésées du cerveau.

Catégorie(s) de cet article : Médecine et santé

Faisant suite à un programme qui demandait des donneurs de cerveaux les chercheurs de l'université d'Auckland (NZ) ont analysés ces cerveaux et ont conclu que des cellules souches existaient dans le cerveau humain. Elles auraient pour but la réparation et la défense des cellules nerveuses. Cela ouvre la porte à une nouvelle possibilité, celle de pouvoir utiliser les propres cellules souches du patient et de les aider par manipulation génétique et/ou en utilisant des facteurs de croissance à proliférer rapidement pour réparer les lésions.

Ca aurait aussi l'avantage à contourner les issues éthiques et autres générées par le clonage thérapeutique.

 

Des cellules souches encore expérimentales

La recherche avance, mais les mécanismes biologiques de nombreuses maladies restent à comprendre avant de parler de thérapie cellulaire ou de « clonage thérapeutique ».

Alors qu'on vient de fêter les trente ans de la première autogreffe mondiale de cellules souches hématopoïétiques et que l'on prépare la révision de la loi de bioéthique, on n'a jamais tant parlé de cellules souches en France. Pour des raisons éthiques, mais aussi pour mesurer précisément les applications en matière de thérapie cellulaire et de « clonage thérapeutique ».

En 1977 en effet, à l'hôpital Saint-Antoine, les professeurs Gorin et Duhamel ont pour la première fois greffé des cellules souches hématopoïétiques (précurseurs des globules blancs ou lymphocytes notamment) de la moelle osseuse à un patient souffrant d'une leucémie aiguë. Affinée, la méthode a ensuite été étendue au traitement des myélomes et des lymphomes. 

Des essais cliniques récents ont permis d'induire la rémission de maladies auto-immunes comme la sclérose en plaques.
 

Depuis peu en effet, les chercheurs portent leurs efforts sur les cellules souches mésenchymateuses, situées elles aussi dans la moelle osseuse et dotées de propriétés immunosuppressives. Ces récentes découvertes, qui portent sur des cellules souches adultes, démontrent, s'il le faut encore, l'intérêt de ces cellules dans l'immense domaine de la « médecine régénératrice », ainsi que dans celui de la mise au point de nouveaux médicaments et de l'étude de leur toxicité (« toxicologie prédictive »).

Quels sont les différents types de cellules souches et quel usage peut-on en espérer ?

Existant probablement depuis que les premiers organismes pluricellulaires sont apparus sur terre, les cellules souches sont habituellement classées en quatre types selon leur « potentiel » de différenciation en telle ou telle cellule.

On distingue donc les cellules souches totipotentes de l'oeuf, jusqu'à quatre jours après la fécondation (J4) : très précieuses, elles sont indifférenciées et immortelles. 

Une seule d'entre elles, réimplantée dans un utérus, peut engendrer un être complet.

Viennent ensuite les cellules pluripotentes du préembryon (stade blastocyste à J5-J6), présentes dans le bouton embryonnaire : immortelles, elles peuvent engendrer l'un des 235 types différents de cellules spécialisées qui constituent l'organisme humain. 

Mesurant un sixième de millimètre de diamètre, l'embryon renferme alors une centaine de cellules souches. C'est généralement à elles que l'on fait référence quand on parle de « cellules souches embryonnaires humaines ».

Les cellules multipotentes, quant à elles, apparaissent dans l'embryon une fois qu'il est implanté dans l'utérus et chez le foetus. Contrairement à ce qu'on pourrait penser, ce sont déjà des « cellules souches adultes humaines ». Car l'embryon, et a fortiori le foetus, étant déjà subdivisé en trois feuillets embryologiques aux destinées divergentes, les cellules qui les constituent ont elles aussi une palette d'évolution restreinte. 

Une cellule multipotente ne peut donc donner naissance qu'à un seul organe mais,
au sein même de cet organe, à plusieurs types de cellules différenciées. Par exemple, une cellule souche hématopoïétique peut engendrer des globules rouges, des globules blancs ou des plaquettes sangui­nes.

Restent enfin les cellules unipotentes des organismes adultes qui, par définition, ne peuvent donner qu'un type cellulaire, comme par exemple un myocyte du muscle.

Toutefois, un individu adulte conserve quelques réserves de cellules souches
multipotentes. Existant en grande quantité chez des animaux primitifs aptes à régénérer leurs tissus ou reconstituer un membre (comme l'hydre ou la salamandre), ces cellules sont minoritaires chez l'homme adulte mais lui permettent cependant de cicatriser une plaie.
 

En outre, tout au long de la vie, de nombreuses cellules du corps comme les kératinocytes, les globules rouges ou les hépatocytes se renouvellent régulièrement. Mieux encore, c'est parce qu'un foie amputé des deux tiers se régénère que l'on peut faire des greffes de foie à partir de donneurs vivants. Enfin, on trouve des cellules souches adultes dans le sang du cordon ombilical  pour lesquelles des banques privées viennent de se mettre en place et dans le liquide amniotique.

Quels sont les avantages et les inconvénients des différentes cellules souches ?

L'avantage des cellules souches embryonnaires est qu'elles sont toti-ou pluripotentes, et immortelles. In vitro, elles se multiplient rapidement. Toutefois, on maîtrise encore mal leur différenciation, leur immunogénicité (normalement, elles ne sont pas rejetées) et leur capacité à se multiplier anarchi­quement (elles peuvent engendrer des tumeurs cancéreuses).

De leur côté, les cellules souches adultes ne sont pas immortelles ; elles sont également peu nombreuses (une pour 10 millions de cellules différenciées), souvent dispersées et fragiles.
 

En revanche, les cellules souches hématopoïétiques du sang de cordon ombilical étant encore immunologiquement immatures, elles peuvent être utilisées pour des hétérogreffes (transplantation d'un organisme à un autre) car elles sont mieux tolérées par l'hôte que les cellules adultes.

Comment obtient-on des cellules souches humaines ?

Il existe trois voies. Pour les cellules adultes, on peut en extraire chez l'homme dans les quelques tissus qui en possèdent «naturellement»: moelle osseuse, peau, graisse (tissu adipeux), épithélium olfactif. On peut aussi prélever des cellules adultes de foetus issus d'IVG (interruption volontaire de grossesse).
 
Pour les cellules embryonnaires, les chercheurs peuvent isoler des lignées cellulaires à partir d'embryons surnuméraires, issus de FIV (fécondation in vitro) et cédés à la science après l'accord des parents.
 

La troisième voie est ce qu'on appelle le « clonage thérapeutique» et qu'il vaudrait mieux nommer transfert nucléaire. Cette technique consiste à remplacer le noyau d'un ovule par le noyau d'une cellule adulte : plongé dans la substance de l'ovule, ce dernier se « reprogramme » et peut théoriquement donner naissance aux 230 types de cellules différenciées. L'ovule peut être celui d'une femme - ce qui pose le problème éthique du don d'ovules - ou celui d'un mammifère. Si l'on fusionne un noyau de cellule adulte humaine avec un ovule animal, on obtient un «cybride».

En choisissant le noyau d'une cellule adulte issue d'une personne atteinte d'une maladie incurable, cette technique permettrait d'étudier les mécanismes biologiques de la pathologie sans avoir recours à des dons d'ovocytes humains. 

Au Royaume-Uni, les chercheurs sont en attente d'autorisation pour se lancer dans cette étude.

Où en est-on dans les essais cliniques ?

À ce jour, il n'y a aucun essai clinique humain portant sur des cellules souches embryonnaires humaines.

En France, il y a cinq pôles publics d'excellence en thérapie cellulaire et une dizaine de biotechs, dont une ayant un produit en essais de phase III. La plupart travaillent sur des cellules adultes et des cellules embryonnaires dérivées appelées progéniteurs. 

Beaucoup visent le traitement de l'infarctus du myocarde, des maladies du sang, des déficits immunologiques, du diabète ou des affections neurodégénératives.
 

Toutefois, la biotech californienne Geron devrait lancer des essais cliniques en 2007 avec des cellules souches embryonnaires neurales destinées à reconstruire la moelle épinière de personnes paralysées.

Par DENIS SERGENT

Il y a des nouveaux espoirs pour les personnes avec des dégâts aux cerveaux, qui étaient condamnées. 
Des chercheurs chinois ont pour la première fois réussi à cultiver des cellules de cerveaux humain. Ils les ont employés pour réparer les dégâts chez des personnes après un accident.

Cinq d'entre eux montrent une amélioration de 30% après 2 ans.